Στις αρχές του δέκατου πέμπτου αιώνα γεννήθηκε στην Πελοπόννησο ένα παιδί προορισμένο να φωτίσει ολόκληρη την Ορθόδοξη Ανατολή με τα έργα του. Πατέρας του ήταν ο ευγενής Μανουήλ από τη Δαλματία και μητέρα του η Μαρία, μια εκλεκτή αρχόντισσα του Μορέως, ξακουστή για την ευλάβειά της. Οι γονείς του ήταν χριστιανοί πιστοί και διακρίνονταν για τις πολλές αρετές τους ανάμεσα στους συμπατριώτες τους. Στο άγιο βάπτισμα έλαβε το όνομα Νικόλαος και έμαθε από νωρίς γράμματα, ιστορία και την ερμηνεία της θείας Γραφής.

Αργότερα προσκολλήθηκε σε έναν ενάρετο ασκητή ονόματι Αντώνιο και υποτάχθηκε με ζήλο και επιμονή στη μοναχική του υπακοή. Ο γέροντας τον έκλεισε σε ένα κελί δίπλα του και του παρέδωσε με προσοχή τον κανόνα της προσευχής. Έπειτα από καιρό τον έκειρε μοναχό με το νέο όνομα Νήφων στην ησυχαστική Επίδαυρο της Πελοποννήσου. Μετά την κοίμηση του γέροντά του πήγε στο κάστρο της Νάρδας και συνάντησε τον ενάρετο Αγιορείτη Ζαχαρία.

Μαζί του εγκαταστάθηκε στη Μονή της Θεοτόκου στην Αχρίδα και διδάχθηκε τους κανόνες της αθωνικής ασκητικής ζωής. Όταν ο Ζαχαρίας εκλέχθηκε αρχιεπίσκοπος Αχριδών, ο Νήφων αναχώρησε για το Άγιον Όρος γεμάτος πόθο πνευματικό και ιερό ζήλο. Στη Μονή Διονυσίου χειροτονήθηκε διάκονος και ιερέας και αφιερώθηκε με μεγάλη επιμέλεια στην αντιγραφή ιερών βιβλίων. Από εκεί η Εκκλησία τον κάλεσε να γίνει Μητροπολίτης Θεσσαλονίκης μετά την κοίμηση του προκατόχου του Παρθενίου.

Η φήμη του αγίου διαδόθηκε γρήγορα παντού στην οικουμένη, και μετά την κοίμηση του πατριάρχη Συμεών όλοι ζήτησαν τον Νήφωνα στον θρόνο. Έτσι ο ταπεινός μοναχός ανέβηκε για πρώτη φορά στον οικουμενικό θρόνο τη διετία χίλια τετρακόσια ογδόντα έξι. Με τη φωτεινή αγιότητα και τα δυνατά λόγια του πολλοί αμαρτωλοί επέστρεφαν στους κόλπους της Εκκλησίας του Χριστού. Όμως ο διάβολος δεν άντεξε την παρουσία του και κίνησε εχθρούς, ώστε να τον απομακρύνουν από τον πατριαρχικό θρόνο.

Μετά από δύο χρόνια εξορίας τον κάλεσαν πάλι και βρέθηκε για δεύτερη φορά πατριάρχης της Κωνσταντινουπόλεως. Οι εχθροί όμως τον συνέλαβαν με δόλο και τον έστειλαν στην Αδριανούπολη, όπου οι στρατιώτες τον κακομεταχειρίστηκαν σκληρά. Με πρόσκληση του βοεβόδα Ραδούλ πήγε στη Βλαχία και τον υποδέχτηκαν εκεί με όλες τις πρέπουσες τιμές. Έπειτα από καιρό κατέφυγε στο Άγιον Όρος, στη Μονή Βατοπεδίου, όπου τον δέχτηκαν οι αδελφοί με βαθιά ευλάβεια.

Έφυγε όμως κρυφά από εκεί και παρουσιάστηκε στη Μονή Διονυσίου σαν εντελώς άγνωστος και ταπεινός αδελφός των πατέρων. Εκεί υποτάχθηκε στον αυστηρό κανόνα της κοινότητας και έβοσκε τα μουλάρια στα όρη και έκοβε ξύλα καθημερινά. Εκείνος που είχε ανέβει δύο φορές στον πατριαρχικό θρόνο τώρα έκανε ταπεινά τις πιο σκληρές εργασίες της Μονής. Ένα θαύμα του τιμίου Προδρόμου φανέρωσε την αληθινή του ταυτότητα και ξάφνιασε όλους τους μοναχούς της κοινότητας.

Ο άγιος Νήφων εκοιμήθη γαλήνια στις ένδεκα Αυγούστου το έτος χίλια πεντακόσια οκτώ, σε ηλικία ενενήντα ετών. Δι ευχών του αγίου Νήφωνος του πατριάρχου Κωνσταντινουπόλεως, Κύριε Ιησού Χριστέ ο Θεός, ελέησον και σώσον ημάς, αμήν.