Ο Αλέξανδρος υπέγραψε στην Α Οικουμενική Σύνοδο της Νικαίας ως εκπρόσωπος ολόκληρου του Ανατολικού Ιλλυρικού, της Μακεδονίας, της Ελλάδας και της Αχαΐας. Ο Μέγας Αθανάσιος τον θεωρούσε τόσο αξιόπιστο μάρτυρα, ώστε από όλες τις επιστολές των επισκόπων ξεχώρισε τη δική του για να τεκμηριώσει την αλήθεια. Έζησε στον τρίτο και τον τέταρτο αιώνα μετά Χριστόν και διηύθυνε με σθένος την Εκκλησία της Θεσσαλονίκης σε μια εποχή εξαιρετικά κρίσιμη για ολόκληρη την Ανατολή. Όταν συνεκλήθη η Σύνοδος της Νικαίας το τριακόσια είκοσι πέντε, εκείνος βρέθηκε ανάμεσα στους πατέρες που καταδίκασαν με αυστηρότητα τις αιρετικές δοξασίες του Αρείου.

Ο Γελάσιος Κυζίκου διέσωσε την υπογραφή του και αποκαλύπτει ότι μιλούσε εξ ονόματος τόσο της πρώτης όσο και της δεύτερης Μακεδονίας. Στην ποιμαντική του ευθύνη υπήγοντο επίσης ολόκληρη η Ευρώπη, η Σκυθία και πολλές περιοχές του Ιλλυρικού, της Θεσσαλίας και της Αχαΐας. Αυτή η ευρύτατη δικαιοδοσία τον ανέδειξε ως μία από τις σημαντικότερες εκκλησιαστικές φωνές της εποχής εκείνης. Η Θεσσαλονίκη αποκτούσε έτσι, στο πρόσωπό του, έναν ποιμένα με σπάνιο κύρος και διεθνή εκκλησιαστική ακτινοβολία.

Το όνομά του συνδέθηκε από νωρίς με την υπεράσπιση της Ορθόδοξης πίστης απέναντι στις πρώτες μεγάλες αιρετικές προκλήσεις της Ανατολής. Η συμμετοχή του στις συνοδικές διεργασίες αποτέλεσε στήριγμα της ενότητας ανάμεσα στις τοπικές Εκκλησίες του ευρύτερου κόσμου. Ο Μέγας Αθανάσιος συμπεριέλαβε στον Απολογητικό κατά Αρειανών δύο σημαντικές επιστολές που ανήκαν στον επίσκοπο της Θεσσαλονίκης. Η πρώτη γράφτηκε γύρω το τριακόσια είκοσι δύο και απευθυνόταν προσωπικά στον ίδιο τον Αλεξανδρείας, με τόνο θερμό και αδελφικό.

Σε αυτήν ο Αλέξανδρος εκφράζει την ανακούφισή του, επειδή οι κατηγορίες κατά του Αθανασίου αποδείχθηκαν εντελώς ψευδείς και χαλκευμένες. Οι αντίπαλοι ισχυρίζονταν ότι ο Αθανάσιος ήταν ηθικός αυτουργός της δολοφονίας του μελιτιανού επισκόπου Αρσενίου, σχεδιάζοντας μια καταστροφική συκοφαντία. Η αλήθεια αποκαλύφθηκε γρήγορα και ο Αρσένιος βρέθηκε ζωντανός, ανατρέποντας ολόκληρη τη σκευωρία των κατηγόρων του. Η δεύτερη επιστολή γράφτηκε αργότερα και απευθυνόταν στον αυτοκρατορικό επίτροπο της Ανατολής, τον κόμητα Διονύσιο.

Ο Αλέξανδρος καταγγέλλει εκεί τις μηχανορραφίες των αιρετικών επισκόπων που είχαν συναθροιστεί στη Σύνοδο της Τύρου το τριακόσια τριάντα πέντε. Στόχος εκείνης της συνόδου ήταν να καταδικαστεί ο Μέγας Αθανάσιος με ψευδείς και χαλκευμένες κατηγορίες από ομοϊδεάτες του Αρείου. Ο Αθανάσιος ψέγει με δριμύτητα όσους προσπαθούσαν να εμφανίσουν τον Αλέξανδρο ως συνένοχο σε εγκληματικές πράξεις των ομοφρόνων τους. Όποιος τολμούσε να συναριθμήσει τον Θεσσαλονίκης μαζί με τους σκευωρούς, αποδείκνυε μόνο τη βία και την ανεντιμότητα των επιβουλέων.

Η μαρτυρία αυτή φανερώνει πόσο σταθερά στάθηκε ο Αλέξανδρος δίπλα στον μεγάλο πατριάρχη της Αλεξανδρείας. Ο Ευσέβιος Καισαρείας επιβεβαιώνει έμμεσα στον Βίο του Μεγάλου Κωνσταντίνου την παρουσία του στους κρίσιμους εκκλησιαστικούς σταθμούς της εποχής. Οι Μακεδόνες, γράφει εκείνος, συνόδευσαν τον δικό τους μητροπολίτη στα μεγαλειώδη εγκαίνια του ναού της Αναστάσεως στα Ιεροσόλυμα. Η λαμπρή αυτή τελετή πραγματοποιήθηκε στις δεκαεπτά Σεπτεμβρίου του τριακόσια τριάντα πέντε με ευρύτατη συμμετοχή ιεραρχών.

Ο Αλέξανδρος βρέθηκε εκεί ως εκπρόσωπος ολόκληρης της Μακεδονικής Εκκλησίας, δείχνοντας ξανά το διεθνές κύρος της θέσης του. Στις ίδιες μέρες είχε συμμετάσχει και στη Σύνοδο της Τύρου, όπου άσκησε αυστηρό έλεγχο στις αρειανικές μεθοδεύσεις των αντιπάλων. Ορισμένοι ερευνητές υποστηρίζουν ότι η περίφημη επιστολή του Αλεξάνδρου Αλεξανδρείας απευθυνόταν στον επίσκοπο της Θεσσαλονίκης. Η επιστολή αυτή, την οποία διέσωσε ο Θεοδώρητος Κύρου στην Εκκλησιαστική Ιστορία του, στηλίτευε με δριμύτητα την αίρεση του Αρειανισμού.

Αν η υπόθεση αυτή ευσταθεί, τότε ο Αλέξανδρος Θεσσαλονίκης ήταν αποδέκτης μιας από τις θεμελιώδεις αντιαιρετικές επιστολές της εποχής. Σε κάθε περίπτωση, οι πηγές δείχνουν έναν ιεράρχη με οικουμενικές διαστάσεις δράσης και σημαντική θεολογική επιρροή στις αποφάσεις. Η Εκκλησία τον τιμά ως πρωτεργάτη της αντίστασης στις πρώτες μεγάλες αλλοιώσεις της πίστης από τους αιρετικούς. Το έργο του φανερώνει την ωριμότητα και τη διορατικότητα ενός ποιμένα με πραγματικά παγκόσμια εμβέλεια και κύρος.

Δύο σημαντικές αγιολογικές μαρτυρίες συνδέονται άμεσα με την επισκοπική δράση του Αλεξάνδρου στη Θεσσαλονίκη του τετάρτου αιώνα. Ο ηγούμενος της μονής Ακαπνίου, ο Ιγνάτιος, αφηγείται την ιστορία του ψηφιδωτού του Σωτήρος Χριστού στη μονή Λατόμου. Σύμφωνα με τη διήγησή του, η Θεοδώρα, κόρη του αυτοκράτορα Μαξιμιανού, κατηχήθηκε και βαπτίστηκε από τον ίδιο τον Αλέξανδρο. Εκείνος, ως αρχιερέας των πιστών, τελούσε για χάρη της την αναίμακτη θυσία μέσα στα κατακόμβα ησυχαστήρια της πόλης.

Η δεύτερη μαρτυρία προέρχεται από το Κωνσταντινουπολιτικό Συναξάριο και αναφέρεται στην αγία μάρτυρα Ματρώνα της Θεσσαλονίκης. Μετά το τέλος των διωγμών και το Διάταγμα των Μεδιολάνων το τριακόσια δεκατρία, ο Αλέξανδρος ανέλαβε τη μεταφορά του μαρτυρικού της λειψάνου. Μετέφερε με ευλάβεια τα ιερά λείψανα μέσα στην πόλη και ανήγειρε εκεί ιδιαίτερο ναό προς τιμήν της μάρτυρος. Υπήρξε ο πρώτος επίσκοπος της Εκκλησίας της Θεσσαλονίκης μετά την αναγνώριση του χριστιανισμού από τη ρωμαϊκή αυτοκρατορία.

Αφού έζησε ολόκληρη τη ζωή του με αυστηρή προσήλωση στις εντολές του Θεού, αγωνίστηκε σθεναρά για την Ορθόδοξη πίστη. Στο τέλος της επίγειας πορείας του εκοιμήθη ειρηνικά και παρέδωσε το πνεύμα στον Κύριο της δόξης. Με τις ποιμαντικές πρεσβείες του αγίου Αλεξάνδρου, Κύριε, στερέωσε την Εκκλησία σου στην αλήθεια και την ομόνοια.