Στις πέτρες των ορέων της Μεσοποταμίας, ανάμεσα στους ποταμούς Τίγρη και Ευφράτη, αναδείχθηκε ένας από τους μεγαλύτερους ιεράρχες της πρώτης χιλιετίας. Ο Άγιος Ιάκωβος γεννήθηκε στη Μεσοποταμία, πιθανότατα στη Νίσιβη, την πρωτεύουσα της Μυγδονίας, που λεγόταν και Νησίκη. Από τα νεανικά του χρόνια αγάπησε με όλη την ψυχή του τον Χριστό και αποφάσισε να αφιερωθεί ολοκληρωτικά στην ασκητική πολιτεία. Έγινε αναχωρητής στα όρη, αντιμετωπίζοντας με υπομονή το σκληρό κλίμα και τη βαρειά κακοπάθεια του βουνού.

Το σώμα του εξασθένησε από την πενιχρή τροφή και την αδιάκοπη σωματική άσκηση, αλλά η ψυχή του δυνάμωσε μέσα από την προσευχή και τη μελέτη των ιερών γραφών. Η αρετή του φάνερωσε γρήγορα τα ουράνια δώρα της θείας χάριτος, που ξεχείλιζαν μέσα του και ακτινοβολούσαν προς όλους. Ο Θεός του χάρισε το χάρισμα της προοράσεως και της θαυματουργίας, ώστε με τη δύναμη του Χριστού ανέστησε ακόμη και νεκρό. Πολλούς ειδωλολάτρες οδήγησε στην αληθινή πίστη με τα θαυμαστά σημεία και με τον φωτεινό λόγο του.

Η ησυχία του βουνού τον προετοίμασε σιωπηλά για τη μεγάλη ποιμαντική διακονία που του επιφύλασσε ο Κύριος. Στα έτη τριακόσια οκτώ και τριακόσια εννέα χειροτονήθηκε πρώτος επίσκοπος της Νισίβης, παίρνοντας στους ώμους του το βάρος μιας ολόκληρης τοπικής Εκκλησίας σε δύσκολους καιρούς. Ως επίσκοπος ο Ιάκωβος ανέπτυξε ασταμάτητη ιεραποστολική δράση, οδηγώντας πλήθος ειδωλολατρών στον Χριστό μέσα από τη διδαχή και το θαυμαστό παράδειγμά του. Φρόντισε ιδιαίτερα για όσους είχαν λυγίσει στα βασανιστήρια κατά τους διωγμούς και είχαν αρνηθεί την πίστη τους από φόβο.

Με αγάπη πατρική και διάκριση τους δέχθηκε ξανά στους κόλπους της Εκκλησίας, στηρίζοντας τις πληγωμένες συνειδήσεις τους. Είχε υποφέρει και ο ίδιος υπερβολικά στους διωγμούς και γνώριζε από κοντά τον αγώνα της ομολογίας απέναντι στους ειδωλολάτρες. Φρόντισε με ιδιαίτερη επιμέλεια για την εκπαίδευση του μετέπειτα συνεργάτη του, του Αγίου Εφραίμ του Σύρου, διαμορφώνοντας έναν από τους μεγαλύτερους πατέρες της ανατολικής Εκκλησίας. Το έτος τριακόσια είκοσι πέντε συμμετείχε ενεργά στην Πρώτη Οικουμενική Σύνοδο της Νικαίας, υπερασπιζόμενος την Ορθοδοξία απέναντι στην αίρεση του Αρείου.

Όπως μαρτυρεί ο Μέγας Αθανάσιος, η παρουσία του εκεί υπήρξε γνήσια ομολογία της αληθινής πίστεως που παρέλαβε η Εκκλησία από τους Αποστόλους. Μετά τη λήξη της Συνόδου πήγε στο Βυζάντιο, όπου συνάντησε τον τοπικό επίσκοπο της πόλεως, τον Άγιο Μητροφάνη τον Πρώτο. Όταν εκείνος εκοιμήθη μετά από λίγο, ο Ιάκωβος ήταν αυτός που τέλεσε την εξόδιο ακολουθία και τον ενταφίασε με μεγάλες τιμές. Έτσι σφραγίστηκε η κοινωνία των δύο αγίων ιεραρχών μέσα στην ευλογία της ίδιας ορθοδόξου πίστεως, που είχαν μαζί υπερασπιστεί στη Σύνοδο.

Η μεγαλύτερη όμως φανέρωση της θείας χάριτος στη ζωή του ήρθε το έτος τριακόσια τριάντα οκτώ, όταν οι Πέρσες πολιορκούσαν χωρίς αποτέλεσμα τη Νίσιβη. Ο επίσκοπος Ιάκωβος βγήκε στις επάλξεις των τειχών και προσευχήθηκε για τη σωτηρία της πόλεως και του ποιμνίου του. Με τη δύναμη της προσευχής του έστειλε ένα σύννεφο εντόμων που τσίμπησε τα άλογα και τους ελέφαντες του εχθρικού στρατού και τα εξαγρίωσε. Έτσι ο περσικός στρατός αναγκάστηκε να λύσει την πολιορκία και να αποχωρήσει, ομολογώντας ακούσια τη δύναμη του αληθινού Θεού.

Ο Άγιος Ιάκωβος εκοιμήθη ειρηνικά πάνω στα τείχη της πόλεως, την οποία είχε υπερασπιστεί με τις προσευχές του. Οι Νισιβηνοί έθαψαν το ιερό λείψανό του μέσα στα τείχη, για να φυλάσσει αιώνια την πατρίδα του. Πράγματι, το ιερό σκήνος έγινε σύμβολο προστασίας της πόλεως και πηγή θαυμάτων για το ορθόδοξο ποίμνιο. Ο Ιάκωβος έγραψε επίσης ένα βιβλίο ψυχωφελέστατο, για το οποίο κάνει ιδιαίτερη αναφορά ο επίσκοπος Θεοδώρητος ο Κύρου. Η Εκκλησία τιμά τη μνήμη του στις τριάντα μία Οκτωβρίου και την επαναλαμβάνει επίσης στις δεκατρείς Ιανουαρίου. Με τις πρεσβείες του Αγίου Ιακώβου, Κύριε, στερέωσε την Εκκλησία Σου σε ορθόδοξη πίστη και χάρισέ μας την ίδια παρρησία στην ομολογία Σου, αμήν.