Στις αρχές του πέμπτου αιώνα η Εκκλησία ταρακουνήθηκε από μια καινούρια θεολογική θύελλα, που απείλησε να σπείρει σύγχυση σε ολόκληρη την οικουμένη. Στον πατριαρχικό θρόνο της Κωνσταντινουπόλεως είχε ανέλθει ο Νεστόριος, άνθρωπος με δυνατή φωνή και διδαχή που γρήγορα προκάλεσε εντονότατες αντιδράσεις. Η κακοδοξία του Νεστορίου διαπιστώθηκε όταν ο νομικός Ευσέβιος εντόπισε αιρετικές δοξασίες στα λεγόμενα του Αναστασίου, ο οποίος ήταν σύγκελος του πατριάρχη.

Ο Αναστάσιος, μάλιστα παρόντος του Νεστορίου, δεν αποδεχόταν τον όρο Θεοτόκος και εισηγείτο τον επικίνδυνο όρο ανθρωποτόκος. Ο Νεστόριος, για να αποφύγει τη θύελλα των αντιδράσεων, πρότεινε τον ηπιότερο όρο Χριστοτόκος, που έκρυβε όμως την ίδια άρνηση. Έτσι ουσιαστικά δεν δεχόταν την καθ' υπόσταση ένωση των δύο φύσεων στο ένα πρόσωπο του ενανθρωπήσαντος Χριστού. Απέναντί του ορθώθηκε ο άγιος Κύριλλος Αλεξανδρείας, που υπογράμμιζε ότι ο Κύριος προσέλαβε ολόκληρη την ανθρώπινη φύση.

Δίδασκε επίσης ότι έγινε αντίδωση ιδιωμάτων ανάμεσα στις δύο φύσεις, οι οποίες παρέμειναν ασύγχυτες και άτρεπτες. Ο Ευσέβιος, λαϊκός τότε και μετέπειτα επίσκοπος Δορυλαίου, κατάγγειλε επίσημα τον Νεστόριο τόσο στον Αλεξανδρείας Κύριλλο όσο και στον Ρώμης Κελεστίνο. Από εκείνη τη στιγμή άρχισε η μεγάλη δογματική διαμάχη που σύντομα θα αναστάτωνε ολόκληρη τη χριστιανική οικουμένη. Έτσι ξεκίνησε επίσημα η διαμόρφωση των αντίθετων μετώπων, στα οποία θα παρατάσσονταν οι μεγάλοι ιεράρχες των επόμενων ετών.

Ο άγιος Κύριλλος απέστειλε στον Νεστόριο δύο επιστολές, την πρώτη τον Ιούλιο ή Αύγουστο του τετρακοσίου εικοστού ένατου έτους και τη δεύτερη τον Ιανουάριο ή Φεβρουάριο του επόμενου χρόνου. Στις επιστολές αυτές αποφαινόταν με σαφήνεια για τον όρο Θεοτόκος και υπερασπιζόταν με δύναμη την ορθόδοξη χριστολογική διδαχή. Ο Νεστόριος εν τω μεταξύ είχε ήδη γράψει δύο δικές του επιστολές στον πάπα Ρώμης, στην προσπάθειά του να συγκαλύψει τη θέση του. Το θεολογικό ζήτημα όμως ήταν δύσβατο για τον Κελεστίνο και έτσι δεν ανταποκρίθηκε αρχικά στον Νεστόριο.

Θεώρησε φρονιμότερο να στείλει σχετική επιστολή στον Αλεξανδρείας, με διάφορα ερωτήματα και έντονο προβληματισμό για τις θέσεις του Νεστορίου. Ο Κύριλλος απάντησε με νέα επιστολή, με την οποία κοινοποιούσε στον συλλειτουργό του Κελεστίνο τη σωστή χριστολογία. Εξηγούσε στη Ρώμη την πλάνη του Νεστορίου και ανακοίνωνε τις προθέσεις του για επιβολή ακοινωνησίας στον αιρεσιάρχη. Παροτρύνει μάλιστα τον Κελεστίνο να μεριμνήσει, ώστε όλοι να σταθούν με μία ψυχή και μία γνώμη στην ορθή πίστη.

Ο Κελεστίνος του απάντησε ότι συμφωνεί απόλυτα μαζί του και αναγνωρίζει τη θεωρία του Νεστορίου ως αιρετική στην ουσία της. Έδωσε λοιπόν ψήφο εμπιστοσύνης στον Κύριλλο, καθιστώντας τον αντιπρόσωπο της Ρώμης σε αυτό το κρίσιμο θέμα. Τον Οκτώβριο του ίδιου έτους ο Κύριλλος συγκάλεσε τοπική Σύνοδο στο Πατριαρχείο Αλεξανδρείας και προσυπέγραψε τους δώδεκα φημισμένους αναθεματισμούς του. Με αυτόν τον τρόπο παρεξέκλινε από την αρχική συμφωνία με τη Ρώμη για απλή επιβολή ακοινωνησίας στον Νεστόριο.

Κατόπιν απέστειλε εκτενή συνοδική επιστολή δογματικού τύπου στον αιρεσιάρχη, καλώντας τον να αποδεχθεί τους αναθεματισμούς και την καθ’ υπόσταση ένωση. Ο Νεστόριος όμως δεν αποδέχτηκε το περιεχόμενο της επιστολής, παρά μόνο τον όρο Θεοτόκος, σύμφωνα πάντα με τις δικές του θεολογικές προϋποθέσεις. Από αυτό το σημείο και έπειτα άρχισε η αντίστροφη μέτρηση για τη σύγκληση της Γ' Οικουμενικής Συνόδου της Εκκλησίας. Το ζήτημα είχε πλέον γίνει σκάνδαλο οικουμενικό, που απειλούσε την ενότητα ολόκληρου του χριστιανικού κόσμου της εποχής.

Αν και ο Κελεστίνος δεν θεωρούσε απαραίτητη τη σύγκληση Οικουμενικής Συνόδου, ο αυτοκράτορας Θεοδόσιος ο Δεύτερος αποφάσισε να την κηρύξει. Είχε για τούτο τη σύμφωνη γνώμη του αυτοκράτορα της Δύσης Βαλεντινιανού του Τρίτου, αλλά και του ίδιου του Νεστορίου. Με την επίσημη επιστολή του όριζε την έναρξη των εργασιών στην ημέρα της Πεντηκοστής, την έβδομη Ιουνίου του τετρακοσίου τριακοστού πρώτου έτους. Τόπος της Συνόδου ορίστηκε η Έφεσος, ώστε εκεί να διαπιστωθεί ποιοι κατείχαν και εξέφραζαν την ορθή πίστη.

Στην Έφεσο κατέφθασαν εγκαίρως ο Αλεξανδρείας Κύριλλος, ο Ιεροσολύμων Ιουβενάλιος και ο Κωνσταντινουπόλεως Νεστόριος, μαζί με τους περισσότερους από τους προσκληθέντες. Είχαν όμως καθυστερήσει οι εκπρόσωποι του Ρώμης Κελεστίνου εξαιτίας του βαρύτατου χειμώνα, καθώς και ο Αντιοχείας Ιωάννης με τους επισκόπους της Ανατολής. Η καθυστέρησή τους οδήγησε στην ακύρωση της πρώτης ημερομηνίας έναρξης, σε εποχή έντονης ταραχής και ανυπομονησίας. Οι εργασίες τελικά άρχισαν στις είκοσι δύο Ιουνίου του ίδιου έτους, με πρόεδρο τον Αλεξανδρείας Κύριλλο.

Συνεδρίασαν μέσα στην αγία και μεγάλη εκκλησία την καλούμενη Μαρία, με το άγιο Ευαγγέλιο τοποθετημένο στον μεσαίο θρόνο. Συνολικά έλαβαν μέρος στις εργασίες διακόσιοι δέκα θεοφόροι Πατέρες, που αντιπροσώπευαν τη φωνή ολόκληρης της χριστιανικής οικουμένης. Ως αυτοκρατορικός εκπρόσωπος παρέστη ο Κανδιδιανός, ο οποίος όμως αποχώρησε διαμαρτυρόμενος με την έναρξη της πρώτης συνεδρίας. Διαμαρτυρόταν επειδή δεν είχαν προλάβει να φτάσουν στην Έφεσο ο Αντιοχείας Ιωάννης και οι επίσκοποι της ανατολικής διοίκησης.

Η Σύνοδος όμως συνέχισε κανονικά τις εργασίες της και ολοκλήρωσε το ουσιαστικότερο έργο της ήδη από την πρώτη συνεδρία. Ο Νεστόριος δεν προσήλθε ποτέ στη Σύνοδο, παρότι προσκλήθηκε τρεις φορές από τους πατέρες με κάθε επισημότητα. Με τις τρεις προσκλήσεις οι πατέρες έδειξαν την κανονική τάξη και σεβάστηκαν τους εκκλησιαστικούς τύπους, πριν προχωρήσουν στις τελικές αποφάσεις. Η απουσία αυτή του Νεστορίου σήμανε ουσιαστικά την κορύφωση της σύγκρουσης και άνοιξε τον δρόμο για την οριστική καταδίκη του.

Όταν έφθασαν οι αντιπρόσωποι του Ρώμης, εντάχθηκαν και μετείχαν κανονικά στις εργασίες της Συνόδου από τη δεύτερη συνεδρία και εξής. Ο Κύριλλος μάλιστα παρίστατο και ως διέπων τον τόπο του αγιωτάτου αρχιεπισκόπου της εκκλησίας των Ρωμαίων Κελεστίνου. Όταν αφίχθηκε ο Αντιοχείας Ιωάννης, η αντίδρασή του δεν ήταν ανάλογη και συγκάλεσε στις είκοσι επτά Ιουνίου παράλληλη σύνοδο. Σε αυτήν έλαβαν μέρος οι επίσκοποι της ανατολικής διοίκησης, που αποπειράθηκαν να καθαιρέσουν τον Κύριλλο και τον Εφέσου Μέμνονα.

Η κανονική Σύνοδος απάντησε κατά την πέμπτη συνεδρία της, επιβάλλοντας στον Αντιοχείας και στους τριάντα οκτώ της παρασυνόδου ακοινωνησία και αργία. Η οξύτητα των γεγονότων ανάγκασε τον αυτοκράτορα να επέμβει και να στείλει τον κόμη Ιωάννη για να μεσολαβήσει. Ο κόμης έφερε αυτοκρατορικό γράμμα που διακήρυσσε ως καθαιρεμένους τον Νεστόριο, τον Κύριλλο και τον Μέμνονα μαζί. Η επιχείρηση όμως ναυάγησε, γι' αυτό και ο αυτοκράτορας επιβεβαίωσε την καθαίρεση μόνο του Νεστορίου και τον εξόρισε.

Διέκοψε στη συνέχεια τις εργασίες και έδωσε εντολή σε επτά μέλη της Συνόδου, μαζί με τους ενδημούντες επισκόπους, να εκλέξουν νέο πατριάρχη. Η εκλογή έγινε την εικοστή πέμπτη Οκτωβρίου, οπότε ανέλαβε νέος πατριάρχης Κωνσταντινουπόλεως ο Μαξιμιανός με ευρεία αναγνώριση. Έτσι αποκαταστάθηκε η εκκλησιαστική τάξη στην πρωτεύουσα της αυτοκρατορίας, και η εξέλιξη των γεγονότων προχώρησε σε νέα φάση συμφιλίωσης. Ύστερα από διαβουλεύσεις και επίπονες μεσολαβήσεις, η διαφορά μεταξύ του Κυρίλλου Αλεξανδρείας και του Ιωάννη Αντιοχείας γεφυρώθηκε δύο χρόνια αργότερα.

Το γεγονός αυτό σφραγίστηκε με τη λεγόμενη Έκθεση των Διαλλαγών, η οποία θεωρείται έργο του Θεοδώρητου Κύρου. Η έκθεση στάλθηκε από τον Ιωάννη στον Κύριλλο, αφορούσε την ενανθρώπηση του Κυρίου και έγινε τελικά δεκτή από τον αλεξανδρινό πατριάρχη. Εν τέλει η Γ' Οικουμενική Σύνοδος αποφάσισε την οριστική καταδίκη του Νεστορίου και της θεωρίας του και επικύρωσε με σαφή τρόπο το Σύμβολο της Νικαίας Κωνσταντινουπόλεως. Καταδίκασε επιπλέον τις αιρέσεις του πελαγιανισμού και των μεσσαλιανών, στηρίζοντας έτσι την ορθόδοξη πίστη απέναντι σε πολλαπλούς εχθρούς.

Ασχολήθηκε επίσης με ζητήματα Κανονικού Δικαίου, και κατά την έβδομη συνεδρία της εξέτασε αίτημα του αρχιεπισκόπου Κωνσταντίας Ρηγίνου. Αυτός κατάγγειλε ανάμιξη του Αντιοχείας στις χειροτονίες των επισκόπων της Κύπρου, αναζητώντας προστασία της εκκλησιαστικής αυτοτέλειας. Η Σύνοδος κατοχύρωσε επίσημα την αυτοτέλεια και την ανεξαρτησία της Εκκλησίας της Κύπρου, που ήταν ήδη αναγνωρισμένη από την ίδρυσή της. Από τα πρακτικά και τις επιστολές της σχηματίστηκαν συνολικά εννέα κανόνες, που εντάχθηκαν στις κανονικές συλλογές της Ορθόδοξης Εκκλησίας.

Ο όγδοος κανόνας, που αφορούσε ιδιαίτερα την Εκκλησία της Κύπρου, προήλθε από τα πρακτικά εκείνης της έβδομης συνεδρίας. Ταις πρεσβείαις των αγίων και θεοφόρων Πατέρων της Γ' Οικουμενικής Συνόδου, των ομολογητών της Υπεραγίας Θεοτόκου και υπερασπιστών της αληθούς πίστεως, Κύριε Ιησού Χριστέ ο Θεός, ελέησον και σώσον ημάς, αμήν.