Λίγο μετά την Πεντηκοστή και την επιφοίτηση του Αγίου Πνεύματος στους αγίους Αποστόλους ξεκίνησε η ιστορία της θαυματουργής εικόνας. Ο άγιος Απόστολος και Ευαγγελιστής Λουκάς, ο οποίος υπήρξε επιδέξιος αγιογράφος, έγραψε σε ξύλο τη μορφή της Παναγίας. Πρόσφερε στη συνέχεια ευλαβικά το ιερό αυτό έργο στην ίδια την Πανάχραντη Δέσποινα Θεοτόκο για ευλογία και αγιασμό. Η Παναγία ατένισε με χαρά τη μορφή της εικόνας και θυμήθηκε αμέσως την παλαιά της προφητεία.

Είπε ότι από τότε όλες οι γενεές των ανθρώπων θα την μακαρίζουν για την ταπείνωσή της. Στη συνέχεια έδειξε την εικόνα και διακήρυξε ότι η χάρη της θα συνόδευε αυτή την εικόνα παντού. Ο λόγος αυτός της Παναγίας εκπληρώθηκε πλήρως και η εικόνα έγινε πηγή πολυάριθμων θαυμάτων από τη θεία της χάρη. Ο Ευαγγελιστής Λουκάς αργότερα έστειλε αυτή την ιερή εικόνα στην Αντιόχεια προς τον ευλαβή Θεόφιλο της Συρίας. Επρόκειτο για τον υψηλό άρχοντα Θεόφιλο, ο οποίος είχε πιστέψει στον Χριστό και ήταν παραλήπτης του Ευαγγελίου.

Στην Αντιόχεια η ιερή εικόνα τιμώνταν με ευλάβεια από τον ίδιο τον Θεόφιλο και τους χριστιανούς της πόλεως. Έγινε σταδιακά πηγή θείας πνευματικής δύναμης για τους αρχαίους χριστιανούς της πρώτης αποστολικής εκκλησιαστικής κοινότητας στη Συρία. Πέρασαν αρκετά χρόνια μετά τη φιλοξενία της εικόνας στην Αντιόχεια και αυτή μεταφέρθηκε στους Αγίους Τόπους. Από την Ιερουσαλήμ έπειτα η ιερή αυτή εικόνα μεταφέρθηκε με ευλάβεια στη βασιλίδα πόλη της βυζαντινής Κωνσταντινουπόλεως.

Η μεταφορά της εικόνας στην ελληνική πρωτεύουσα έγινε υπό συγκεκριμένες ιστορικές περιστάσεις της βυζαντινής αυτοκρατορίας του πέμπτου αιώνος. Η ευσεβής βασίλισσα Ευδοκία, σύζυγος του βυζαντινού αυτοκράτορος Θεοδοσίου του Νεωτέρου, είχε επισκεφθεί την Αγία Γη. Επισκέφθηκε ευλαβικά τα ιερά προσκυνήματα της Αγίας Γης και έλαβε εκεί την εικόνα του Ευαγγελιστού Λουκά. Έστειλε αμέσως την ιερή αυτή εικόνα ως πολύτιμο πνευματικό δώρο στη μακαρία αδελφή του αυτοκράτορος, την ευσεβή Πουλχερία.

Η Πουλχερία δέχθηκε με χαρά και αγάπη την εικόνα και την τοποθέτησε στον ναό της Παναγίας. Ο ναός εκείνος είχε κτιστεί ευλαβικά από την ίδια την Πουλχερία στην ευλογημένη περιοχή των Βλαχερνών της Κωνσταντινουπόλεως. Από τότε η εικόνα αυτή αποτέλεσε τη σπουδαιότερη πνευματική προστασία και το ιερότερο στολίδι της βασιλικής πόλεως. Πλήθος μεγάλων θαυμάτων ανέβλυζαν αδιάκοπα από την εικόνα και πολλοί ασθενείς θεραπεύονταν εκεί κοντά σε αυτήν.

Σε κάποια εποχή η εικόνα ονομάστηκε με την ονομασία Οδηγήτρια, η οποία σημαίνει αυτή που οδηγεί τους πιστούς. Η ονομασία αυτή καθιερώθηκε αφού η Παναγία εμφανίστηκε σε δύο τυφλούς και τους οδήγησε προς τον Βλαχερνιώτικο ναό της. Στη βασιλεία του ευσεβούς αυτοκράτορος Ηρακλείου επιτέθηκαν συγχρόνως κατά της βυζαντινής αυτοκρατορίας οι Πέρσες και οι Σκύθες. Ο στρατηγός του Πέρση βασιλιά Χοσρόη, ο σκληρός Σαρβάρ, και ο σκύθης ηγεμόνας έφθασαν με στρατό στην Κωνσταντινούπολη.

Πολιόρκησαν την πόλη με μεγάλη πολιορκητική δύναμη και έκλεισαν τα τείχη της από τον υπόλοιπο κόσμο. Ο Πατριάρχης Κωνσταντινουπόλεως Σέργιος έλαβε τότε με ξεχωριστή ευλάβεια στα χέρια του τη θαυματουργή εικόνα της Οδηγήτριας. Πήρε επίσης μαζί του το ιερό μαφόριο της Πανάχραντης Παρθένου Θεοτόκου, το οποίο φυλασσόταν με ευλάβεια στους Βλαχερνές. Άρχισε να περιοδεύει με αυτά γύρω από τα τείχη της πόλεως μαζί με άλλες ιερές εικόνες.

Τέλεσε στη συνέχεια ολονύκτιες παρακλήσεις και θερμές δεήσεις προς τον φιλάνθρωπο Κύριο και την Πανάχραντη Μητέρα του. Με το άπειρο έλεος του Θεού και τις θερμές πρεσβείες της Θεοτόκου χαρίστηκε στους Έλληνες θαυμαστή απελευθέρωση από τους βαρβάρους εκείνους εχθρούς. Όταν ο Πατριάρχης βούτηξε το ιερό μαφόριο στα νερά του θαλασσίου κόλπου, σηκώθηκε δυνατή τρικυμία στο πέλαγος. Τα πλοία των βαρβάρων εχθρών βυθίστηκαν αμέσως όλα μέσα στα ταραγμένα κύματα και οι στρατιώτες τους εξολοθρεύτηκαν.

Σε ανάμνηση αυτής της θαυμαστής απελευθερώσεως καθιερώθηκε η ψαλμωδία του Ακαθίστου Ύμνου το Σάββατο της Πέμπτης Εβδομάδος. Όταν επικράτησε η κακόδοξη αίρεση των εικονομάχων, σηκώθηκε φοβερός διωγμός κατά των αγίων εικόνων και των ορθοδόξων προσκυνητών τους. Μερικοί από τους ορθοδόξους κληρικούς πήραν με ευλάβεια τη νύχτα από τον ναό των Βλαχερνών την Οδηγήτρια. Τη μετέφεραν με ευλάβεια κρυφά στη μονή του Παντοκράτορος και την έκρυψαν προσεκτικά μέσα στον τοίχο του ναού.

Πριν τη σφραγίσουν, άναψαν εμπρός στην ιερή εικόνα μία αναμμένη λαμπάδα ως ευλαβική προσφορά προς την Παναγία. Φρόντισαν να σφραγίσουν τη θέση της ώστε να μην μπορεί να βεβηλωθεί από τους εικονομάχους εκείνους. Έτσι η ιερή εικόνα παρέμεινε εκεί κρυμμένη επί πολλά έτη μέχρι να καταργηθεί τελείως η εικονομαχική αίρεση. Όταν τελικά επανήλθε η ειρήνη στην Εκκλησία και έπαψαν οι διωγμοί κατά των αγίων εικόνων, αναζητήθηκε. Με ξεχωριστή αποκάλυψη του Θεού βρήκαν την εικόνα κρυμμένη μέσα στον τοίχο της μονής του Παντοκράτορος της Κωνσταντινουπόλεως.

Παρατήρησαν με μεγάλη έκπληξη και θαυμασμό ότι η αναμμένη λαμπάδα μπροστά της δεν είχε σβήσει καθόλου. Όλοι οι πιστοί χάρηκαν για την εξαιρετική αυτή εύρεση και δοξολόγησαν τον Δημιουργό όλων με βαθιά ευγνωμοσύνη. Με ευλαβικές δεήσεις και πανηγυρικές ψαλμωδίες την μετέφεραν πανηγυρικά πάλι στη θέση της στον ναό των Βλαχερνών. Έτσι η Παναγία επέστρεψε στη θέση της και ξανάρχισαν τα θαύματα και οι θεραπείες προς τους πιστούς.