Στη Νίκαια της Βιθυνίας, μέσα στους τριακόσιους δεκαοκτώ θεοφόρους Πατέρες της Πρώτης Οικουμενικής Συνόδου, στάθηκε ένας ιεράρχης που εκπροσωπούσε ολόκληρο το Ανατολικό Ιλλυρικό. Ήταν ο Άγιος Αλέξανδρος, Αρχιεπίσκοπος Θεσσαλονίκης, ο οποίος υπέγραψε εκ μέρους της Μακεδονίας, της Ελλάδας, της Θεσσαλίας, της Αχαΐας και ολόκληρης της Ευρώπης. Η μορφή του φωτίζει την εκκλησιαστική ιστορία του τρίτου και του τέταρτου αιώνα μετά Χριστόν, σε εποχή κρίσιμη για την Ορθόδοξη πίστη.

Όταν συγκλήθηκε η μεγάλη εκείνη Σύνοδος, για να καταδικάσει τις αιρετικές δοξασίες του Αρείου, ο Αλέξανδρος βρέθηκε ανάμεσα στους ηγετικούς εκπροσώπους της Ανατολής. Απολάμβανε ιδιαίτερη τιμή και κύρος μέσα στο σώμα των επισκόπων, καθώς η φωνή του εξέφραζε μια ολόκληρη γεωγραφική και πνευματική περιφέρεια. Σύμφωνα με τη μαρτυρία του Γελασίου Κυζίκου, υπέγραψε εκ μέρους της Πρώτης και της Δεύτερης Μακεδονίας, της Ελλάδας, ολόκληρης της Ευρώπης, της εκατέρας Σκυθίας, του Ιλλυρικού, της Θεσσαλίας και της Αχαΐας.

Η ευρύτητα αυτή της εκπροσώπησης δείχνει πόσο μεγάλη ήταν η ποιμαντική και διοικητική εμβέλεια του θρόνου της Θεσσαλονίκης εκείνη την εποχή. Ο Αλέξανδρος αναδείχθηκε σε στυλοβάτη της Ορθοδοξίας, σταθερός κήρυκας της αλήθειας μέσα σε δύσκολους καιρούς αιρετικών αναταραχών και θεολογικών συγκρούσεων. Στον Απολογητικό κατά Αρειανών, ο Μέγας Αθανάσιος διασώζει δύο σημαντικές επιστολές που ανήκουν στον Επίσκοπο Αλέξανδρο της Θεσσαλονίκης. Η πρώτη απεστάλη στον ίδιο τον Μέγα Αθανάσιο γύρω στα τριακόσια εικοσιδύο μετά Χριστόν, και τον προσφωνεί ως αγαπητό υιό και ομόψυχο συλλειτουργό της Αλεξανδρείας.

Σε αυτή την επιστολή ο Αλέξανδρος εκφράζει ολόψυχη χαρά, γιατί αποδείχθηκαν ψευδείς οι κατηγορίες ότι ο Αθανάσιος υπήρξε ο ηθικός αυτουργός για τη δολοφονία του μελιτιανού επισκόπου Αρσενίου. Η δεύτερη επιστολή απευθύνεται στον αυτοκρατορικό επίτροπο, κόμητα Διονύσιο, και έχει χαρακτήρα έντονης διαμαρτυρίας και καταγγελίας. Σε αυτήν, ο επίσκοπος Θεσσαλονίκης ξεσκεπάζει τις σκευωρίες των αιρετικών επισκόπων που συμμετείχαν στη Σύνοδο της Τύρου εναντίον του Μεγάλου Αθανασίου, η οποία συγκλήθηκε στα τριακόσια τριάντα πέντε μετά Χριστόν.

Στο ίδιο έργο, ο Μέγας Αθανάσιος ψέγει τους Αρειανούς, οι οποίοι προσπαθούσαν δολίως να εμφανίσουν τον Αλέξανδρο ως συναυτουργό σε εγκληματικές ενέργειες των ομοφρόνων τους. Ο Αλέξανδρος όμως απαντούσε γράφοντας προς όσους είχαν παραμείνει εκεί, ελέγχοντας τη σκευωρία και μαρτυρόμενος την επιβουλή με παρρησία. Η στάση του φανέρωνε άνδρα ακέραιο, αφοσιωμένο στην αλήθεια του Ευαγγελίου και στην προστασία της Εκκλησίας από κάθε μεθόδευση. Η παρουσία του Αλεξάνδρου στη Σύνοδο της Τύρου, αλλά και στα εγκαίνια του Ναού της Αναστάσεως στα Ιεροσόλυμα, στις δεκαεπτά Σεπτεμβρίου του τριακοσίου τριακοστού πέμπτου έτους μετά Χριστόν, επιβεβαιώνεται έμμεσα από τον Ευσέβιο Καισαρείας.

Στον Βίο του Μεγάλου Κωνσταντίνου σημειώνει ότι οι Μακεδόνες παρέπεμπαν τότε τον ιεράρχη της μητροπόλεώς τους στις μεγάλες αυτές εκκλησιαστικές συνάξεις. Ορισμένοι ερευνητές υποστηρίζουν επίσης ότι η περίφημη επιστολή του Αλεξάνδρου Αλεξανδρείας, την οποία περιέλαβε ο Θεοδώρητος Κύρου στην Εκκλησιαστική Ιστορία του, απευθύνεται μάλλον στον Αλέξανδρο Θεσσαλονίκης και όχι στον Αλέξανδρο Κωνσταντινουπόλεως. Η επιστολή αυτή στιγματίζει με δριμύτητα την αίρεση του Αρειανισμού, και η πιθανή αυτή αποστολή αναδεικνύει ακόμη περισσότερο την οικουμενική ακτινοβολία του ιεράρχη της Θεσσαλονίκης.

Σημαντική αγιολογική πληροφορία προέρχεται από τη Διήγηση του ηγουμένου της μονής Ακαπνίου Ιγνατίου, σχετικά με το περίφημο ψηφιδωτό του Σωτήρος Χριστού στη μονή Λατόμου. Εκεί εξιστορείται διεξοδικώς η κατήχηση και η βάπτιση της Θεοδώρας, θυγατέρας του αυτοκράτορα Μαξιμιανού, από τον ίδιο τον επίσκοπο Αλέξανδρο. Ο άγιος ιεράρχης τέλεσε γι' αυτήν την αναίμακτη θυσία της θείας Ευχαριστίας, οδηγώντας την στη χαρά της πίστεως μέσα σε καιρούς διωγμών.

Μια δεύτερη πολύτιμη μαρτυρία για την ποιμαντική δράση του Αλεξάνδρου σώζεται στο συναξάριο της αγίας μάρτυρος Ματρώνης της εν Θεσσαλονίκη, της οποίας η μνήμη τιμάται στις είκοσι επτά Μαρτίου. Το συναξάριο αυτό περιλαμβάνεται στο Κωνσταντινουπολιτικό Συναξάριο, αλλά συναντάται και σε άλλα βυζαντινά λειτουργικά βιβλία της Εκκλησίας. Μετά το τέλος των μεγάλων διωγμών και ύστερα από το διάταγμα των Μεδιολάνων, που εκδόθηκε το τριακοστό δέκατο τρίτο έτος μετά Χριστόν, ο Αλέξανδρος ανέλαβε ως πρώτος επίσκοπος Θεσσαλονίκης σε καθεστώς ελευθερίας.

Φρόντισε να μεταφέρει το μαρτυρικό λείψανο της αγίας Ματρώνης μέσα στην πόλη, για να αγιάσει τους πιστούς και να ενισχύσει την ευσέβειά τους. Έκτισε μάλιστα ναό προς τιμήν της, όπου απέθεσε το μακάριο και αοίδιμο λείψανο με κάθε οσιότητα και ευσέβεια. Έτσι θεμελίωσε στη Θεσσαλονίκη την τιμή των μαρτύρων και ενίσχυσε τη λειτουργική ζωή της τοπικής Εκκλησίας. Ο Άγιος Αλέξανδρος, αφού έζησε κατά Θεόν και αγωνίσθηκε σθεναρά για την Ορθόδοξη πίστη, κοιμήθηκε με ειρήνη, αφήνοντας πίσω του παρακαταθήκη φωτεινή για τους διαδόχους του.