Τρεις φορές οδηγήθηκε στην εξορία ο Άγιος Μελέτιος, και τρεις φορές επέστρεψε θριαμβευτής στον θρόνο της Αντιόχειας. Όταν ένας αρειανιστής αρχιδιάκονος του έκλεισε το στόμα με το χέρι του, εκείνος ύψωσε τρία δάχτυλα στον λαό και διακήρυξε σιωπηλά την Αγία Τριάδα. Καταγόταν από αρχοντική οικογένεια της Μελιτηνής στη Μικρά Αρμενία, όπου γεννήθηκε γύρω στα τριακόσια δέκα μετά Χριστόν. Από νεαρή ηλικία ξεχώρισε για τη σπάνια μόρφωση και την αρετή του, στοιχεία που τον έκαναν περιζήτητο μέσα στην Εκκλησία.

Η ταπείνωση της καρδιάς του θύμιζε τον Δαβίδ, ενώ η σοφία του παρέπεμπε στον Σολομώντα και η πνευματική του δύναμη στον Μωυσή. Δίδασκε την αλήθεια με μέτρο και διάκριση, προσπαθώντας πάντοτε να συνενώνει το διασπασμένο ποίμνιο της Εκκλησίας. Η γλυκύτητα του προσώπου του και το φωτεινό του χαμόγελο πρόδιδαν τον άνθρωπο που είχε νικήσει τα πάθη. Σε εποχή που οι οπαδοί του Αρείου σπάραζαν την Εκκλησία, ο Μελέτιος αναδείχθηκε σκεύος εκλογής του Αγίου Πνεύματος.

Όσοι τον πλησίαζαν, λάμβαναν ειρήνη, χαρά και πνευματική παρηγοριά μέσα από την παρουσία του. Το έτος τριακόσια πενήντα οκτώ μετά Χριστόν, μετά την απομάκρυνση του Ευσταθίου, εκλέχθηκε Επίσκοπος Σεβαστείας στην Αρμενία. Όμως βρήκε τον λαό διχασμένο και τα πάθη οξυμένα, με αποτέλεσμα να μην μπορεί να ασκήσει το ποιμαντικό του έργο. Έτσι παραιτήθηκε και αποσύρθηκε στη Βέροια της Συρίας, δίχως να πάψει να ενδιαφέρεται για τα ζητήματα της επισκοπής του.

Δύο χρόνια αργότερα, όταν ο αρειανιστής Ευδόξιος μετατέθηκε στον θρόνο της Κωνσταντινουπόλεως, οι κάτοικοι της Αντιόχειας συνήλθαν σε σύνοδο για να εκλέξουν νέο αρχιεπίσκοπο. Το όνομα του Μελετίου βρέθηκε στα χείλη όλων, καθώς και οι ορθόδοξοι και οι αρειανιστές πίστευαν ότι θα τους εξυπηρετήσει. Οι μεν περίμεναν τη γνήσια διδασκαλία, οι δε ήλπιζαν να τον χρησιμοποιήσουν για να επικρατήσουν στην Ανατολή. Όταν έφτασε στην Αντιόχεια, ολόκληρη η πόλη βγήκε στους δρόμους για να τον υποδεχθεί ως ζωντανή εικόνα του Χριστού.

Ακόμη και Ιουδαίοι και ειδωλολάτρες έσπευσαν στην υποδοχή, θέλοντας να δουν τον περίφημο ιεράρχη που ερχόταν με τόση δόξα. Η ενθρόνιση έγινε παρουσία του αυτοκράτορα Κωνστάντιου, ο οποίος έκλινε φανερά προς τους αρειανιστές. Ζήτησε τότε από τους κληρικούς να ερμηνεύσουν στον λαό το αμφιλεγόμενο χωρίο της Παλαιάς Διαθήκης, που λέει ότι ο Κύριος έκτισε τη Σοφία στην αρχή των οδών του. Μετά τους ακραίους αρειανιστές Γεώργιο και Ακάκιο Καισαρείας, σηκώθηκε ο Μελέτιος και παρουσίασε καθαρά τη διδασκαλία της Εκκλησίας για τον ομοούσιο Υιό.

Οι ορθόδοξοι χειροκρότησαν με ενθουσιασμό, ενώ οι αιρετικοί κατάλαβαν ότι έχαναν το παιχνίδι τους. Ο αρχιδιάκονος, γνωστός αρειανιστής, έφτασε στο σημείο να σκεπάσει με το χέρι του το στόμα του ιεράρχη. Ο Μελέτιος όμως ύψωσε τα τρία δάχτυλα ενωμένα και τα δύο μαζεμένα, δείχνοντας ότι τα τρία πρόσωπα της Αγίας Τριάδος είναι ένας Θεός. Οι αρειανιστές, κατατροπωμένοι, έπεισαν τον αυτοκράτορα να τον στείλει εξορία στη Μελιτηνή. Όταν ο απεσταλμένος επιχείρησε να τον συλλάβει, ο λαός εξεγέρθηκε και ήταν έτοιμος να τον σκοτώσει με πέτρες.

Τότε ο Μελέτιος σκέπασε τον διώκτη του με το ίδιο του το ιμάτιο, σώζοντας τη ζωή του. Με τον θάνατο του Κωνστάντιου το έτος τριακόσια εξήντα ένα μετά Χριστόν, ο διάδοχός του Ιουλιανός ο Παραβάτης εξέδωσε διάταγμα θρησκευτικής ελευθερίας, θέλοντας να επαναφέρει σταδιακά την ειδωλολατρία. Έτσι ο Μελέτιος μπόρεσε να επιστρέψει στην Αντιόχεια, μαζί με άλλους εξόριστους ορθοδόξους ιεράρχες. Ο πιστός λαός έτρεξε να φιλήσει τα χέρια και τα πόδια του ποιμένα του, σαν να αντίκριζε ζωντανή εικόνα του Κυρίου.

Μόνο που τον έβλεπαν, μάθαιναν τι σημαίνουν οι ευαγγελικές αρετές, και μόνο που τον άκουγαν, διδάσκονταν την καθαρή πίστη. Μόλις όμως τελείωσαν οι γιορτές της υποδοχής, διαπίστωσε με πικρία ότι οι ορθόδοξοι ήταν διασπασμένοι σε ομάδες. Άλλοι παρέμεναν πιστοί σ’ εκείνον, ενώ άλλοι, κρατώντας τη μνήμη του Ευσταθίου, αμφισβητούσαν την εκλογή του και προτίμησαν τον πρεσβύτερο Παυλίνο. Το λυπηρό αυτό σχίσμα στους κόλπους της Ορθοδοξίας κράτησε ογδόντα πέντε ολόκληρα χρόνια.

Καθυστέρησε μάλιστα την τελική νίκη της αληθούς πίστεως απέναντι στον αρειανισμό. Σύντομα ο Ιουλιανός εξόρισε ξανά τον Μελέτιο, μέχρι που πέθανε άδοξα στην εκστρατεία του εναντίον των Περσών. Με την άνοδο του ορθόδοξου Ιοβιανού, ο Άγιος επέστρεψε για δεύτερη φορά στην έδρα του, όμως η βασιλεία εκείνου κράτησε μόλις οκτώ μήνες. Όταν ανέβηκε στον θρόνο ο φανατικός αρειανιστής Ουάλης, ο Μελέτιος αναγκάστηκε να πάρει για τρίτη φορά τον δρόμο της εξορίας.

Αποσύρθηκε σε κτήμα του στα σύνορα της Αρμενίας με την Καππαδοκία, όπου συναντήθηκε πολλές φορές με τον Μέγα Βασίλειο και συνδέθηκε μαζί του με βαθιά πνευματική φιλία. Ο Βασίλειος έγινε ένθερμος υποστηρικτής του και προσπάθησε να πείσει τους επισκόπους της Δύσεως να έλθουν σε εκκλησιαστική κοινωνία μαζί του. Στην Αντιόχεια άφησε πολλούς αξιόλογους μαθητές, ανάμεσά τους τον Διόδωρο, μετέπειτα επίσκοπο Ταρσού, και τον Φλαβιανό, που τον διαδέχθηκε στον θρόνο.

Πάνω απ’ όλα, όμως, διέπλασε τον νεαρό Ιωάννη, τον μετέπειτα Χρυσόστομο, τον οποίο βάπτισε και χειροτόνησε διάκονο, αφού πρώτα τον οδήγησε στη μελέτη των Γραφών. Το παράδειγμα του ποιμένα και οι συμβουλές των ασκητών έκαναν τον λαό της Αντιόχειας να αντέξει με γενναιότητα τους διωγμούς. Όταν επιτέλους ο Γρατιανός κήρυξε τη θρησκευτική ελευθερία, ο Μελέτιος συγκάλεσε σύνοδο εκατόν πενήντα επισκόπων, που επιβεβαίωσε τη Νικαία. Λίγο πριν την άνοδό του στον θρόνο, ο ευσεβής Θεοδόσιος ο Μέγας είδε σε όραμα τον Άγιο Μελέτιο να τον ντύνει με την πορφύρα και να του τοποθετεί το αυτοκρατορικό στέμμα.

Όταν αργότερα τον συνάντησε για πρώτη φορά, τον αναγνώρισε αμέσως ανάμεσα σε πλήθος ιεραρχών και έπεσε να φιλήσει τα χέρια και τα μάτια του. Αποφάσισε λοιπόν να θέσει τέλος στις διαιρέσεις που είχε προκαλέσει ο αρειανισμός, συγκαλώντας οικουμενική σύνοδο στην Κωνσταντινούπολη. Έτσι, τον Μάιο του έτους τριακόσια ογδόντα ένα μετά Χριστόν, ο Άγιος Μελέτιος ανέλαβε την προεδρία της Δεύτερης Οικουμενικής Συνόδου. Όταν ο λαός του ζήτησε να διδάξει, ύψωσε ξανά τα τρία δάχτυλα και διακήρυξε ότι πιστεύουμε σε τρεις υποστάσεις και μία ουσία.

Τότε φλόγα σαν αστραπή τον περικύκλωσε, επιβεβαιώνοντας την ορθότητα της ομολογίας του. Δυστυχώς, λίγο αργότερα ασθένησε βαριά και παρέδωσε την ψυχή του στον Κύριο, ενώ η σύνοδος συνέχιζε τις εργασίες της. Όλη η πόλη συμμετείχε στην κηδεία, με τον αυτοκράτορα παρόντα και τον Άγιο Γρηγόριο Νύσσης να εκφωνεί τον επικήδειο. Το ιερό λείψανό του μεταφέρθηκε με τιμές στην Αντιόχεια και τοποθετήθηκε δίπλα στον τάφο του Αγίου Βαβύλα.