Καθαίρεσε τον ιερέα που τέλεσε τον τέταρτο γάμο του αυτοκράτορα και αφόρισε τον ίδιο τον Λέοντα τον Σοφό. Ο Νικόλαος Πατριάρχης Κωνσταντινουπόλεως, με αυτή την ηρωική απόφαση, έχασε τον θρόνο του, αλλά κέρδισε αιώνια δόξα στην Εκκλησία. Ο άγιος Νικόλαος γεννήθηκε στο έτος οκτακόσια πενήντα δύο και η οικογενειακή καταγωγή του ήταν από την Κάτω Ιταλία. Έλαβε από νεαρός το αξίωμα του συγκλητικού και έγινε μυστικοσύμβουλος του αυτοκράτορα Λέοντος του Έκτου του Σοφού.
Από αγάπη όμως προς τον μοναχικό βίο, έγινε αργότερα ταπεινός μοναχός στη μονή των Γαλακρηνών της Βιθυνίας. Στη μονή εκείνη αναπτύχθηκε ως αγωνιστής του εαυτού του και απέκτησε βαθιά γνώση των πατερικών κειμένων. Λόγω των πολλών αρετών του και της λεπτής θεολογικής μορφώσεώς του, εξελέγη ομόφωνα Πατριάρχης της Κωνσταντινουπόλεως. Η ευσέβεια και η αληθινή ταπεινοφροσύνη του τον είχαν ξεχωρίσει στους εκκλησιαστικούς κύκλους της βασιλεύουσας πόλεως.
Χειροτονήθηκε την Κυριακή της Ορθοδοξίας του οκτακόσια ενενήντα πέντε μετά Χριστόν στον υψηλό αυτό θρόνο. Διαδέχθηκε στον πατριαρχικό θρόνο τον αποθανόντα ευλαβή Πατριάρχη Αντώνιο τον Δεύτερο τον Καυλέα της Εκκλησίας. Η πρώτη πατριαρχία του Νικολάου του Πρώτου, που έλαβε και την προσωνυμία Μυστικός, διήρκεσε μέχρι το έτος εννιακόσια έξι. Με τις πρεσβείες του αγίου Νικολάου, αξίωσε και εμάς, Κύριε, της επουρανίου σου βασιλείας. Η αιτία της πτώσεώς του φανερώνει την ευσεβή και αληθινά αρχιερατική θέληση του πατριάρχη Νικολάου.
Ο βασιλιάς Λέων ο Σοφός είχε προχωρήσει, παρά την απαγόρευση του Πατριάρχη, σε τέταρτο γάμο με τη Ζωή την Καρβονοψίνα. Ο Νικόλαος όχι μόνο δεν αναγνώρισε τον γάμο, αλλά καθαίρεσε τον ιερέα Θωμά που τον τέλεσε και αφόρισε τον βασιλιά. Ο εκδικητικός Λέων κατάφερε να ρίξει από τον πατριαρχικό θρόνο τον Νικόλαο, και διάδοχό του όρισε τον Ευθύμιο τον Πρώτο. Δημιουργήθηκε όμως μέγας σάλος στην αγία Εκκλησία της Κωνσταντινουπόλεως και η εκκλησιαστική κοινότητα διχάστηκε άσχημα.
Το εννιακόσια έντεκα ο αδελφός του Λέοντος, ο Αλέξανδρος, κατέβασε από τον θρόνο τον Ευθύμιο και ανέβασε πάλι τον Νικόλαο. Το εννιακόσια δεκατρία ανέλαβε επίτροπος του ανηλίκου βασιλέως Κωνσταντίνου του Εβδόμου, μαζί με τέσσερις άλλους αρμοδίους. Επί της δεύτερης πατριαρχίας του παρεμποδίστηκε οριστικά ο τέταρτος γάμος μέσω του Τόμου της Ενώσεως. Έγινε επίσης η πρώτη διάταξη του Μηνολογίου των αγίων της Ανατολικής Εκκλησίας από τον Συμεών τον μεταφραστή.
Πέθανε τον Μάιο του εννιακόσια είκοσι πέντε και ενταφιάσθηκε στην ιερή μονή των Γαλακρηνών της Βιθυνίας. Άφησε πίσω του πλούσιο επιστολογραφικό έργο και πολλές πατριαρχικές ομιλίες, που διασώθηκαν με ευλάβεια στους νεότερους χρόνους. Με τις πρεσβείες του αγίου Νικολάου του Μυστικού, αξίωσε και εμάς, Κύριε, της βασιλείας των ουρανών.