Στα ταραγμένα πρώτα χρόνια του πέμπτου αιώνα η Θεσσαλονίκη ζούσε ως σταυροδρόμι Ανατολής και Δύσης, με τα μάτια ολόκληρης της Εκκλησίας στραμμένα πάνω της. Στον αρχιεπισκοπικό της θρόνο ανέβηκε ο Ρούφος, διάδοχος του αγίου Ανυσίου, και κλήθηκε να ποιμάνει μια εκκλησιαστική επαρχία με βαρύτατο διοικητικό και θεολογικό φορτίο. Από νωρίς αναδείχθηκε φωνή κύρους στο Ιλλυρικό και έλαβε πλήθος παπικών επιστολών που μαρτυρούν τη μοναδική θέση του θρόνου του στην ευρύτερη χριστιανική γεωγραφία.

Με την επιστολή του πάπα Ιννοκεντίου, που χρονολογείται στις δεκαεπτά Ιουνίου του τετρακοσίου δωδέκατου έτους, ιδρύεται τυπικά το Βικαριάτο της Θεσσαλονίκης ως θεσμός. Καθορίζονται μάλιστα τα καθήκοντα του εκάστοτε επισκόπου της πόλης ως παπικού βικαρίου, σε εποχή που η Δύση επιζητούσε σταθερό στήριγμα στο Ιλλυρικό. Ο Ρούφος ανέλαβε λοιπόν διοικητική ευθύνη που υπερέβαινε τα όρια της δικής του μητρόπολης και ξεπερνούσε τα συνηθισμένα μέτρα. Έπρεπε να συντονίζει επισκοπές μακρινές και να φροντίζει την κοινή ευταξία στις εκκλησιαστικές υποθέσεις ολόκληρης της περιοχής.

Η δράση του πιστοποιείται και από δύο ακόμη επιστολές του πάπα Βονιφατίου, διαδόχου του Ιννοκεντίου, στις οποίες περιγράφονται συγκεκριμένα περιστατικά της εκκλησιαστικής ζωής. Η πρώτη αναφέρεται στην εκλογή του επισκόπου Κορίνθου Περιγένους και η δεύτερη στη σύγκληση συνόδου για την επανεξέταση εκείνης της επισκοπικής εκλογής. Ο διάδοχος του Βονιφατίου, ο πάπας Κελεστίνος ο Πρώτος, απέλυσε ήδη το τετρακοσιοστό εικοστό τέταρτο έτος επιστολές προς τους επισκόπους ολόκληρου του Ιλλυρικού.

Σε αυτές προέτρεπε με σαφή λόγια υποταγή στον παπικό βικάριο, δηλαδή στον ίδιο τον επίσκοπο Θεσσαλονίκης Ρούφο, σε μια κρίσιμη και λεπτή στιγμή. Το γεγονός φανερώνει μια ορατή ψύχρανση και μια εσωτερική κρίση στις σχέσεις μεταξύ του παπικού βικαρίου και των υποκείμενων σε αυτόν επισκόπων της περιοχής. Ο Ρούφος δέχτηκε επίσης δεύτερη επιστολή του Κελεστίνου, στις έντεκα Αυγούστου του τετρακοσίου τριακοστού έτους, που τον ενημέρωνε για σύγκληση δυτικής συνόδου.

Στη σύνοδο εκείνη καταδικάστηκε επίσημα η αίρεση του Νεστορίου και χαράχθηκαν οι κατευθύνσεις της δυτικής εκκλησιαστικής στάσης απέναντι στη νέα διδαχή. Παράλληλα ο επίσκοπος Ρούφος εξελίχθηκε σε στενό φίλο, ομόφρονα και ένθερμο υποστηρικτή του αγίου Κυρίλλου Αλεξανδρείας στο μεγάλο θεολογικό μέτωπο. Ο αγώνας κατά του Νεστοριανισμού τους έδεσε με βαθύ θεολογικό δεσμό και τους ένωσε σε κοινή πορεία υπεράσπισης της ορθής πίστης. Ο Κύριλλος του απέστειλε δύο επιστολές που πραγματεύονται τα δογματικά προβλήματα της εποχής και τα εκκλησιαστικά δρώμενα που σχετίζονταν άμεσα με αυτά.

Από τον πρόλογο της πρώτης διαφαίνεται ο ενημερωτικός σκοπός τους, ώστε να αποτραπεί η διαστρέβλωση της αλήθειας από ψιθύρους και φήμες ταραχοποιών. Οι επιστολές του Κυρίλλου ξεχωρίζουν για τη θερμότητα του ύφους τους και τους εγκωμιαστικούς χαρακτηρισμούς που χρησιμοποιεί για το πρόσωπο του Ρούφου με ιδιαίτερη αγάπη. Τον αποκαλεί πάνσοφο και παντέλειο και του εμπιστεύεται την αποστολή των πονημάτων του, ζητώντας τη φωνή του ως στήριγμα στις δύσκολες εκκλησιαστικές ώρες.

Η σταθερή ενημέρωση του Ρούφου για την έκβαση των εκκλησιαστικών πραγμάτων φαίνεται και από άλλη επιστολή του ίδιου Κυρίλλου προς τον Ιωάννη Αντιοχείας. Σε εκείνη αναφέρεται πως αντίγραφα στέλνονται στον θεοφιλέστατο επίσκοπο Θεσσαλονίκης και σε άλλους θεοσεβείς επισκόπους της Μακεδονίας που συντρέχουν στις ψήφους του πατριάρχη. Η εμπιστοσύνη αυτή δείχνει το κύρος του Ρούφου ως αρωγού στις δογματικές αποφάσεις της Ανατολής και ως κρίκου ενότητας ανάμεσα στους θρόνους.

Παρότι όμως ήταν τόσο κεντρικό πρόσωπο, για άγνωστο λόγο δεν μπόρεσε να μετάσχει αυτοπροσώπως στις συνεδριάσεις της Γ’ Οικουμενικής Συνόδου της Εφέσου. Η Σύνοδος αυτή συγκλήθηκε το τετρακοσιοστό τριακοστό πρώτο έτος για να καταδικάσει τις αιρέσεις του Νεστοριανισμού και του Πελαγιανισμού στην οικουμενική της εμβέλεια. Ως τοποτηρητής του υπέγραψε ο επίσκοπος Φιλίππων Φλαβιανός, εκπροσωπώντας τον αρχιεπισκοπικό θρόνο της Θεσσαλονίκης στις θεολογικές αποφάσεις.

Έτσι το όνομα του Ρούφου παρέμεινε γραμμένο στα πρακτικά της μεγάλης συνόδου, παρά τη φυσική του απουσία από τις εκκλησιαστικές συνεδριάσεις. Η δράση του Ρούφου σφράγισε μια ολόκληρη περίοδο της εκκλησιαστικής ιστορίας της Θεσσαλονίκης και του ευρύτερου Ιλλυρικού με ανεξίτηλο τρόπο. Το τετρακοσιοστό τριακοστό τέταρτο έτος πρέπει να θεωρηθεί ως ο χρόνος της κοιμήσεώς του, αφού τον επόμενο χρόνο στον αρχιεπισκοπικό θρόνο της πόλης βρίσκεται ήδη ο διάδοχός του Αναστάσιος.

Ο βίος του εκτυλίχθηκε σε εποχή που η Εκκλησία αγωνιζόταν να διαφυλάξει την ορθή πίστη απέναντι σε καινοφανείς και επικίνδυνες αιρέσεις. Ο Ρούφος ανταποκρίθηκε με σύνεση και διορατικότητα στο διοικητικό βάρος και στο θεολογικό χρέος που του εμπιστεύθηκε η εποχή του και η ίδια η Εκκλησία. Διατήρησε στενή επιστολική επικοινωνία τόσο με τη Δύση όσο και με τους μεγάλους πατριάρχες της Ανατολής, λειτουργώντας ως γέφυρα μεταξύ τους. Στήριξε τον άγιο Κύριλλο Αλεξανδρείας στον σκληρό αγώνα του κατά της νεστοριανής διδαχής με ολόψυχη αφοσίωση και εκκλησιαστική πιστότητα.

Εκπροσώπησε αξιοπρεπώς την Εκκλησία της Θεσσαλονίκης σε μια εποχή έντονης δογματικής ζύμωσης και ορατής εκκλησιαστικής αναταραχής. Η Εκκλησία τιμά σήμερα τη μνήμη του ως ομολογητή και πιστού οικονόμου της αποστολικής παρακαταθήκης που του εμπιστεύθηκε ο Χριστός. Ο λόγος του και οι επιστολές του υπενθυμίζουν πως η ενότητα της πίστης κρατιέται με αγώνα, διάλογο και ταπεινή πιστότητα στους Πατέρες. Ταις πρεσβείαις του αγίου ιεράρχου Ρούφου επισκόπου Θεσσαλονίκης, του σοφού ομολογητού και θερμού συνεργού του αγίου Κυρίλλου Αλεξανδρείας, Κύριε Ιησού Χριστέ ο Θεός, ελέησον και σώσον ημάς, αμήν.